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膜辅蛋白(membranecofactor protein,MCP)由Cole等(1985)应用C3b亲和层析在外周xue**xi胞上发现的一种膜蛋白。由于其qi特的dian泳特征,起初被命名weigp45-70,但进一步研jiu发现,它对I因子介导的对C3b和C4b的裂解you辅助活性,故更命weiMCP。鉴于MCP的多ke隆rong一登录与促衷变因子(DAF)、H因子或CR1均不起fan应,congerrenwei它是补体xi统的一种新的diao节蛋白,在第四届国际白xi胞fen型讨lun会上将其命名weiCD46。

MCPwei一dan链穿膜糖蛋白,fen子量45-70kDa,属于RCA基因簇的成员。也tong过GPI锚固定于xi胞上。MCP的xi胞fen布shenguang,bao括粒xi胞、xue小板、Txi胞(Th、Ts、Tc)、Bxi胞、NKxi胞、造xuexi胞xi、成纤维xi胞、表皮xi胞、内皮xi胞ji星状胶质xi胞等。但不同类型的xi胞上表达的shu量you所不同。外周xuedange核xi胞和粒xi胞wei1万ge/xi胞,造xuexi胞xiwei2-5万ge/xi胞,Hela和Hep-2xi胞穤hi饂ei10万ge/xi胞和25万ge/xi胞。这謟hi泶飐hu量的chayi,可能fan映了MCP在正常xi胞和肿瘤xi胞上不同的fenhua簍u頷ua状态。ling外,由于不同xi胞上表达的MCP不同,因此可diao节两条ji活途径的C3转hua酶形成。这一点you其重yao,因weiC3慢速运转(tickover)的机制,能够连续不duan的产生C3b与C4b,you可能形成越lai越多的C3转hua酶。er由于大多shu正常xi胞上you高shui平的MCP,因此可保护正常xi胞免遭补体介导的损伤。相fan,xu多yi物颗粒和致病微生物则缺乏MCP,这样沉积在它们表面的C3b便可得以保持其活hua;且C3b与B因子jie簒i那缀土Ω哂谟際因子jie簒i那缀土Γ琧onger促进c 3bBb复合物的形成,导致在这些yi物颗粒上补体觴ingi活hua,*终将其破环**。此外,xi胞表面唾液suan的含量与其jie合H因子和B因子的亲和力youguan,唾液suan含量jiao高的xi胞与H因子的jie合亲和力超过与B因子的jie合亲和力,唾液suan含量jiao低的xi胞则与此相fan。xu多**表面涶液suan的含量低于哺ru类动物和ren的xi胞,因此qin入机体后易同B因子jie合er导致补体替代途径的ji活。

MCP辅助I因子裂解C3b的机理

图5-17 MCP辅助I因子裂解C3b的机理

MCP作wei一种补体diao节蛋白具you重yao的生物xue功能。在低li子强秗en拢捎隒3b或C3bijie合,但jiaoCR1的亲和力低。MCP的zhuyao功能是其辅因子活性。即可与C3b或C4bjie合er促进I因子对C3b和C4b的裂解mie活(图5-17),conger保护自身suzhuxi胞免遭补体介导的溶解破环。youren将MCP的这种作用chenwei内源性辅因子活性。Seya等还发现MCP具youzeng强C3转hua酶的活性,you其对替代途径的C3转hua酶,但其生理意义尚不明了。CR1和H因子也是具you辅因子活性的补体diao节蛋白,但H因子的这襤uan钚越鰓eiMCP的1/50。

renMCP的基因定位于第1号ranse体changbi32区,基因chang度至少wei43kb,含you14ge外显子和13ge内含子。Seya等用congHSB-2Txi胞纯hua获得的MCPan基moduanshe计了一ge17mer的fan义寡核苷suan探针,以此congU937的cDNA文库中筛xuan到一条chang1.5kb的cDNA。经测序表明,该cDNA中含you一ge43bp的5`duan非编码区和一ge编码384gean基suan的开读框。其中前34gean基suanwei信号肽,后350gean基suanweiMCP的多肽链,fen子量wei39kDa。在多肽链的前250gean基suan中,含you4ge相邻的CSR。SCR后wei一段富含丝ansuan、苏ansuan和脯ansuan残基的29gean基suan片段(可能是高度O-连jie的 糖基hua位点),再后襩ai蝫ei13gean基suan的功能不明区、24gean基suan的kua膜区、105gean基suan的胞jiang锚和23gean基suan构成的胞jiangweibu。大多shuMCCP的变yi局限在富含丝ansuan/苏ansuan(S/T)区和胞jiangweibu。在核苷suan序列上MCP与DAF具you同源性。

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H因子由Nilson等(1965)发现,根据dian泳位将其命名weiβ1H,erWhaley和Ruddy则将其命名weiC3bmie活剂加速因子。现已确定其wei由1213gean基suan组成的dan链糖蛋白,fen子量155kDa,既youchang杆状bufen,也you球形区域。新近用透射dianjing检查发现,H因子的影象wei一changer柔顺的fen子。伸chang型fen子chang49.5nn,横截zhi径wei3.4mm但大多shu不呈线型er硈hou鄣矗虼薴en子的shi約hiざ冉鰓ei伸展型的一半,但其构象则呈多样hua。tong过园二se谱fen析表明,H因子既无α螺旋襝an蕈抡鄣瓒蚣制涔δ芑钚缘墓瓜蟆因子的功能bao括以下几ge方面:(1)weiⅠ因子的辅助因子,可zeng加C4b对Ⅰ因子的敏竫ing浴T谖轍因子shi,Ⅰ因子与C3b的jie合呈薻ong矗籩r在youH因子存在shi,I因子与C3b的jie合变wei弯薻ong矗瑂hi与C3b的jie合亲和力zeng强(jiao无H因子shi至少高15倍)。H因子强huaI因子的机理,可能是H因子与C3bjie合后,使C3b出现某些构象变hua,zeng加了与I因子jie簒i那缀土Α因子与C3bjie簒i幕钚詁u位存在于其Nduan35kDabufen。(2)加速C3转hua酶的衷变:H因子能将已同C3bjie簒i腂因子或BbcongC3酶中逐出,er使zhi失去酶活性。(3)阻止替代途径中初始和放大C3转hua酶的形成。已证shiH因子和B因子在C3b上you同一jie合bu位,故H因子可同B因子或Bb竞zheng与C3b的jie合。在youH因子存在shi,B因子不易与C3(H2C)jiC3bjie合,因此不易形成C3(H2C)Bb或C 3bBb。但H因子对固相上和液相中的C3b作用在chabie。对液相中或jie合于非ji活剂固相上裂解。er对于固定到ji活剂(如jiao母多糖等)表面的C3b,H因子则对C3b的亲和力与B因子相dang,二者竞zheng的jie果,可形成bufenC3转hua酶,以保证替代途径的活hua。you研jiu报道,在xi胞膜上能zeng强C3b对H因子亲和力的huaxue成fen是xiansuan和肝素an基多糖。由于大多shu**表面缺乏xiansuan,因er这些**qin入机体后,可活hua替代途径,you助于在早期对感ran的控制。(4)对已与P因子或肾炎因子(NeF)jie合形成稳定的c 3bBbP或C 3bBbNeF,H因子对它们也you一定的作用,但其效力yao比CR1cha得多。H因子对C5转hua酶(c 3bnBb或C 3bBb3b)的活性也you抑制作用,并能与C5竞zhengjie合C3b使C5不能裂解。此外,近年发现H因子还可诱导dan核xi胞fenmiIL-1can与**应答的diao节。

编码H因子的基因定位于ren的第1号ranse体的changbi32区,具you多态性。已发现其you5ge变yi型,即FH1-5。H因子的核苷suan序列已进xing了鉴定,并推导出其全buan基suan的蓌i萰ie构,含you20geSCR借此与C3bjie合。H因子与MCP、CR1、CR2、DAFjiC4bp具you同源性,共同属于补体ji活diao节剂(RCA)基因家族的成员。

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I因子(jiuchenC3bINA)weiyi源二聚体xue清蛋白,呈双球状jie构,fen讁ou玞hang13nm。其謝ing∏颍↙链)4.9nm,具you丝ansuan蛋白酶活性;大球(H链)5.4nm可与C3bjie合。I因子的fen子量wei88kDa,重链50kDa,轻链38kDa,链间以二硫键相连jie。I因子的生物xue活性是,在C4bp、MCP、H因子和CR1等辅助因子的协同下,将C4b裂解weiC4d和C4c;使C3b裂解出C3f形成C3bi,后者再进一步裂解weiC3dg和C3c,由此er控制补体xi统的活hua。

编码入I因子的基因定位于第4号ranse体上。经对I因子的cDNA序列fen析发现,其轻链wei丝an蛋白酶的活性区,与mi蛋白酶、yi蛋白酶jidan性蛋白酶等you同源性。er其重链是具you富含半胱ansuan的功能区,与C8、C9和祎u芏戎鞍资芴宓ran遹ou同源性。I因子jie构基因的tu变,可导致先天性I因讁ou眡ian,此类患C3的过秗en拿嬉餱an复感ran和xue管性shui肿。

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过敏**mie活剂(AI)又chenxue清羧肽酶N,fen子量310kDa,由8条相同的多肽链组成,每条fen子量ge36kDa。AI具you羧基肽酶的活性,可去除C4a、C3a、和C5a Cmoduan的精ansuan残基,使这些片段丧失其过敏**活性。

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S蛋白(CP或S)weixue清中一种αdan链糖蛋白,fen子量83kDa。SP的zhuyaodiao节作用是可与C5b~7的亚稳态jie合bu位竞zhengbaxi胞膜脂质,tong过形成亲shui性的SPC5b~7(简写weiS5b~7)复合物,er使C5b~7失去膜jie合活性。这样,便可保护补体活huabu位邻近的xi胞免遭ou然的攻击。这种亲shui性的SC5b~7还可集资与1gefen子的C8和3gefen子的C9jie合,穤hi鹦纬蒘C5b~8和C5b~(9)3复合物,并C9聚合形成kong道,conger可保护补体活huabu位邻近的xi胞免于遭受补体的攻击er损伤。SP与C8和C9的jie合bu位wei这两种fen子中富含半胱ansuan的功能功能区。dianjing下观察,SC5b~(9)3复合物呈一楔形jie构,SP位于楔形的宽bu可掩盖补体蛋白的shushui区,conger封biMAC的膜jie合bu位。此外,2~3gefen子的SP与C5b~7与C5b~8复合物的jie合,还可使这些复合物易溶,出现亲shui向shushui转huan。SP也can与ningxue过程,tong过干rao抗ningxue酶Ⅲ对ningxue酶的lai活er保护ningxue酶。

编码renSP基因定位于第17号ranse体的changbi上,其cDNA已ke隆成功。经过序列fen析表明,其与具youxi胞粘附作用的玻li粘连蛋白(vitronectin)的序列wan全相同,已证明二者属同一蛋白。

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